唐太宗去世没一两年，进了尼寺的武则天被唐高宗接回宫中，改授二品昭仪。他俩的长女，有说是她为嫁祸王皇后而亲手掐死的。事情真相难明，但唐高宗确实是自此断了和王皇后的结发情，以皇后无子为名提出改立武昭仪为后。
这件和易储连在一起的大事，在官场引起轩然大波。操纵外廷的托孤大臣、太上国舅长孙无忌，率领除了寒门出身的李勣以外宰相班子的全部人马介入这场后宫的争斗，“濒死固争”。
褚遂良、韩瑗、来济谏诤说：皇后名家，不可轻废。一定要换，也要妙择天下令族、礼义名家，不可立武氏。还抬出妲己、褒姒等女祸倾覆殷周的故事为亡国的鉴戒。宰相中唯有李勣对皇帝说：“此陛下家事，何必更问外人!”暗示他不要理会众人的反对，于是唐高宗拿定了主意，废王立武，后宫易主。
尔后四年间，武则天不歇手地把王皇后——长孙无忌一党彻底整垮。王皇后和萧淑妃惨死于冷宫，褚遂良贬死爱州(今越南清化)，柳勣被杀于象州(今广西象州东北)，长孙无忌在黔州(今四川彭水)被逼自缢，韩瑗死在振州(今海南岛崖县西)，还开棺验尸。
此外，来济远贬庭州(今新疆吉木萨尔)，于志宁免官，长孙氏、柳氏、于氏和褚氏一批亲属子弟或杀或贬，他们在朝中的势力被摧残殆尽。“自是政归中宫”。麟德元年(664年)又挫败上官仪等人谋废武则天皇后位的计划，指使人诬告他们与废太子李忠谋大逆。
于是上官仪、上官庭芝父子被杀，上官庭芝的妻子和女儿上官婉儿没入宫掖为婢，监禁在黔州的李忠被赐死。武则天也吸取了自己“专恣”“专威福”惹恼皇帝险遭废黜的教训，善处与终究是废立生杀大权在握的皇帝的关系。多病的唐高宗也需仰仗皇后的才智，帮他治国，从此两人关系和谐。每当上朝，武则天都跟随垂帘听政，“天子拱手而已，中外谓之二圣”。
武则天的胜利，终结了魏晋以来士族门阀地主控制中央政权四个半世纪的历史。此后她推动了多项改革
在这场斗争中，双方营垒分明：王皇后、长孙无忌一边，是士族门阀地主最后的政治代表关陇集团；武则天和李勣，是被他们排斥的新进寒门地主的政治代表。武则天的胜利，终结了魏晋以来士族门阀地主控制中央政权四个半世纪的历史。这时“不叙武氏本望”的《氏族志》被废止，强行推行以后族为第一等，五品官皆入士流的《姓氏录》，是武则天一伙推动的有社会意义的改革。
取代以门第授官的科举考试制度在武则天时也有重要发展。每年取士的人数比贞观年间扩大一倍，而且更加重视以文章取士，唐玄宗开元之治的名相姚崇、宋璟、张九龄和文坛巨擘陈子昂、刘知几等，都是这时通过科举制度选拔出来的杰出人才。在用人方面，她有“当代谓知人之明，累朝赖多士之用”的声誉。
上元元年(674年)她上书“劝农桑，薄赋徭”为首的“建言十二事”，是一个内容涉及国家经济、军事、社会、政治的政纲。
